Ngô Sĩ Liên tham gia khởi nghĩa Lam Sơn khá sớm, cùng với Nguyễn Nhữ Soạn (em cùng cha khác mẹ với Nguyễn Trãi) giữ chức vụ thư ký trong nghĩa quân, nhiều lần được Lê Lợi cử đi giao thiệp với quân nhà Minh trong những thời kỳ đôi bên tạm hòa hoãn để củng cố lực lượng.[cần dẫn nguồn]

Tháng 3 năm 1442, triều đình tổ chức thi hội cho sĩ nhân trong nước. Nguyễn Trực, Nguyễn Như Đổ, Lương Như Hộc 3 người đỗ tiến sĩ cập đệ; Trần Văn Huy 7 người đỗ tiến sĩ xuất thân; Ngô Sĩ Liên 23 người đỗ đồng tiến sĩ xuất thân. Sai soạn văn bia, dựng bia ghi tên các tiến sĩ. Bia tiến sĩ bắt đầu có từ đây.[2]

Sau khi thi đỗ, Ngô Sĩ Liên đã từng giữ các chức Đô ngự sử dưới triều Lê Nhân Tông, Lê Nghi Dân và Lê Thánh Tông, Lễ bộ,Thị lang, Triều liệt đại phu kiêm Quốc Tử Giám Tư nghiệp kiểm Sử quan tu soạn dưới triều Lê Thánh Tông.[2]